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Questo studio descrive un metodo altamente efficiente per la sintesi di benzossazoli utilizzando catecolo, aldeide e acetato di ammonio come materia prima tramite reazione di accoppiamento in etanolo con ZrCl4 come catalizzatore. Una serie di benzossazoli (59 tipi) è stata sintetizzata con successo con questo metodo con rese fino al 97%. Altri vantaggi di questo approccio includono la sintesi su larga scala e l'uso dell'ossigeno come agente ossidante. Le condizioni di reazione blande consentono la successiva funzionalizzazione, che facilita la sintesi di vari derivati ​​con strutture biologicamente rilevanti come β-lattamici ed eterocicli chinolinici.
Lo sviluppo di nuovi metodi di sintesi organica in grado di superare le limitazioni nell'ottenimento di composti di alto valore e di aumentarne la diversità (per aprire nuove potenziali aree di applicazione) ha attirato molta attenzione sia nel mondo accademico che in quello industriale1,2. Oltre all'elevata efficienza di questi metodi, anche la compatibilità ambientale degli approcci in fase di sviluppo costituirà un vantaggio significativo3,4.
I benzossazoli sono una classe di composti eterociclici che hanno attirato molta attenzione per le loro ricche attività biologiche. È stato riportato che tali composti possiedono attività antimicrobica, neuroprotettiva, antitumorale, antivirale, antibatterica, antimicotica e antinfiammatoria5,6,7,8,9,10,11. Sono inoltre ampiamente utilizzati in vari settori industriali, tra cui farmaceutica, sensoristica, agrochimica, ligandi (per la catalisi dei metalli di transizione) e scienza dei materiali12,13,14,15,16,17. Grazie alle loro proprietà chimiche uniche e alla loro versatilità, i benzossazoli sono diventati importanti elementi costitutivi per la sintesi di numerose molecole organiche complesse18,19,20. È interessante notare che alcuni benzossazoli sono importanti prodotti naturali e molecole farmacologicamente rilevanti, come nakijinol21, boxazomicina A22, calcimicina23, tafamidis24, cabotamicina25 e neosalvianene (Figura 1A)26.
(A) Esempi di prodotti naturali a base di benzossazolo e composti bioattivi. (B) Alcune fonti naturali di catecoli.
I catecoli sono ampiamente utilizzati in molti campi come quello farmaceutico, cosmetico e della scienza dei materiali27,28,29,30,31. È stato anche dimostrato che i catecoli possiedono proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, rendendoli potenziali candidati come agenti terapeutici32,33. Questa proprietà ha portato al loro utilizzo nello sviluppo di cosmetici anti-invecchiamento e prodotti per la cura della pelle34,35,36. Inoltre, è stato dimostrato che i catecoli sono precursori efficaci per la sintesi organica (Figura 1B)37,38. Alcuni di questi catecoli sono ampiamente abbondanti in natura. Pertanto, il loro utilizzo come materia prima o materiale di partenza per la sintesi organica può incarnare il principio della chimica verde di "utilizzo di risorse rinnovabili". Sono stati sviluppati diversi percorsi per preparare composti benzossazolici funzionalizzati7,39. La funzionalizzazione ossidativa del legame C(arile)-OH dei catecoli è uno degli approcci più interessanti e innovativi alla sintesi dei benzossazoli. Esempi di questo approccio nella sintesi dei benzossazoli sono le reazioni dei catecoli con ammine40,41,42,43,44, con aldeidi45,46,47, con alcoli (o eteri)48, nonché con chetoni, alcheni e alchini (Figura 2A)49. In questo studio, è stata utilizzata una reazione multicomponente (MCR) tra catecolo, aldeide e acetato di ammonio per la sintesi dei benzossazoli (Figura 2B). La reazione è stata condotta utilizzando una quantità catalitica di ZrCl4 in solvente etanolo. Si noti che ZrCl4 può essere considerato un catalizzatore acido di Lewis verde, è un composto meno tossico [LD50 (ZrCl4, orale per ratti) = 1688 mg kg−1] e non è considerato altamente tossico50. I catalizzatori allo zirconio sono stati utilizzati con successo anche per la sintesi di vari composti organici. Il loro basso costo e l'elevata stabilità all'acqua e all'ossigeno li rendono promettenti catalizzatori nella sintesi organica51.
Per trovare condizioni di reazione idonee, abbiamo selezionato 3,5-di-terz-butilbenzen-1,2-diolo 1a, 4-metossibenzaldeide 2a e sale di ammonio 3 come reazioni modello e abbiamo condotto le reazioni in presenza di diversi acidi di Lewis (LA), diversi solventi e temperature per sintetizzare il benzossazolo 4a (Tabella 1). Non è stato osservato alcun prodotto in assenza di catalizzatore (Tabella 1, voce 1). Successivamente, il 5% molare di diversi acidi di Lewis come ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 e MoO3 sono stati testati come catalizzatori in solvente EtOH e ZrCl4 è risultato il migliore (Tabella 1, voci 2–8). Per migliorare l'efficienza, sono stati testati vari solventi, tra cui diossano, acetonitrile, acetato di etile, dicloroetano (DCE), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF) e dimetilsolfossido (DMSO). Le rese di tutti i solventi testati sono risultate inferiori a quelle dell'etanolo (Tabella 1, voci 9–15). L'utilizzo di altre fonti di azoto (come NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) al posto dell'acetato di ammonio non ha migliorato la resa della reazione (Tabella 1, voci 16–18). Ulteriori studi hanno dimostrato che temperature inferiori e superiori a 60 °C non hanno migliorato la resa della reazione (Tabella 1, voci 19 e 20). Quando il carico di catalizzatore è stato modificato al 2 e al 10% molare, le rese sono state rispettivamente del 78% e del 92% (Tabella 1, voci 21 e 22). La resa è diminuita quando la reazione è stata condotta in atmosfera di azoto, indicando che l'ossigeno atmosferico potrebbe svolgere un ruolo chiave nella reazione (Tabella 1, voce 23). L'aumento della quantità di acetato di ammonio non ha migliorato i risultati della reazione e ha addirittura ridotto la resa (Tabella 1, voci 24 e 25). Inoltre, non è stato osservato alcun miglioramento nella resa della reazione con l'aumento della quantità di catecolo (Tabella 1, voce 26).
Dopo aver determinato le condizioni di reazione ottimali, sono state studiate la versatilità e l'applicabilità della reazione (Figura 3). Poiché alchini e alcheni presentano importanti gruppi funzionali nella sintesi organica e sono facilmente suscettibili di ulteriore derivatizzazione, sono stati sintetizzati diversi derivati ​​benzossazolici con alcheni e alchini (4b–4d, 4f–4g). Utilizzando 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indolo-3-carbaldeide come substrato aldeidico (4e), la resa ha raggiunto il 90%. Inoltre, sono stati sintetizzati in elevate rese benzossazoli alchil alo-sostituiti, che possono essere utilizzati per la legatura con altre molecole e l'ulteriore derivatizzazione (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)ossi)benzaldeide e 4-(benzilossi)benzaldeide hanno prodotto i corrispondenti benzossazoli 4j e 4k in elevate rese, rispettivamente. Utilizzando questo metodo, abbiamo sintetizzato con successo derivati ​​del benzossazolo (4l e 4m) contenenti gruppi chinolonici53,54,55. Il benzossazolo 4n contenente due gruppi alchinici è stato sintetizzato con una resa dell'84% da benzaldeidi 2,4-sostituite. Il composto biciclico 4o contenente un eterociclo indolico è stato sintetizzato con successo in condizioni ottimizzate. Il composto 4p è stato sintetizzato utilizzando un substrato aldeidico legato a un gruppo benzonitrile, che è un substrato utile per la preparazione di supramolecole (4q-4r)56. Per evidenziare l'applicabilità di questo metodo, la preparazione di molecole di benzossazolo contenenti gruppi β-lattamici (4q–4r) è stata dimostrata in condizioni ottimizzate mediante la reazione di β-lattamici funzionalizzati con aldeide, catecolo e acetato di ammonio. Questi esperimenti dimostrano che il nuovo approccio sintetico può essere utilizzato per la funzionalizzazione in fase avanzata di molecole complesse.
Per dimostrare ulteriormente la versatilità e la tolleranza di questo metodo ai gruppi funzionali, abbiamo studiato diverse aldeidi aromatiche, inclusi gruppi elettron-donatori, gruppi elettron-attrattori, composti eterociclici e idrocarburi aromatici policiclici (Figura 4, 4s–4aag). Ad esempio, la benzaldeide è stata convertita nel prodotto desiderato (4s) con una resa isolata del 92%. Le aldeidi aromatiche con gruppi elettron-donatori (tra cui -Me, isopropile, terz-butile, idrossile e para-SMe) sono state convertite con successo nei prodotti corrispondenti con rese eccellenti (4t–4x). Substrati aldeidici stericamente impediti potevano generare prodotti benzossazolici (4y–4aa, 4al) con rese da buone a eccellenti. L'uso di benzaldeidi meta-sostituite (4ab, 4ai, 4am) ha permesso la preparazione di prodotti benzossazolici con rese elevate. Aldeidi alogenate come (-F, -CF3, -Cl e Br) hanno dato i corrispondenti benzossazoli (4af, 4ag e 4ai-4an) con rese soddisfacenti. Anche le aldeidi con gruppi elettron-attrattori (ad esempio -CN e NO2) hanno reagito bene e hanno dato i prodotti desiderati (4ah e 4ao) con rese elevate.
Serie di reazioni utilizzate per la sintesi delle aldeidi a e b. a Condizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sono stati fatti reagire in EtOH (3 mL) a 60 °C per 6 ore. b La resa corrisponde al prodotto isolato.
Aldeidi aromatiche policicliche come 1-naftaldeide, antracene-9-carbossaldeide e fenantrene-9-carbossaldeide potrebbero generare i prodotti desiderati 4ap-4ar con rese elevate. Diverse aldeidi aromatiche eterocicliche, tra cui pirrolo, indolo, piridina, furano e tiofene, hanno tollerato bene le condizioni di reazione e potrebbero generare i prodotti corrispondenti (4as-4az) con rese elevate. Il benzossazolo 4aag è stato ottenuto con una resa del 52% utilizzando la corrispondente aldeide alifatica.
Regione di reazione utilizzando aldeidi commerciali a, b. a Condizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) sono stati fatti reagire in EtOH (5 mL) a 60 °C per 4 h. b La resa corrisponde al prodotto isolato. c La reazione è stata condotta a 80 °C per 6 h; d La reazione è stata condotta a 100 °C per 24 h.
Per illustrare ulteriormente la versatilità e l'applicabilità di questo metodo, abbiamo anche testato vari catecoli sostituiti. Catecoli monosostituiti come 4-terz-butilbenzene-1,2-diolo e 3-metossibenzene-1,2-diolo hanno reagito bene con questo protocollo, producendo i benzossazoli 4aaa–4aac con rese rispettivamente dell'89%, 86% e 57%. Alcuni benzossazoli polisostituiti sono stati sintetizzati con successo utilizzando i corrispondenti catecoli polisostituiti (4aad–4aaf). Non si sono ottenuti prodotti quando sono stati utilizzati catecoli sostituiti elettron-deficienti come 4-nitrobenzene-1,2-diolo e 3,4,5,6-tetrabromobenzene-1,2-diolo (4aah–4aai).
La sintesi del benzossazolo in quantità di grammi è stata realizzata con successo in condizioni ottimizzate e il composto 4f è stato sintetizzato con una resa isolata dell'85% (Figura 5).
Sintesi su scala di Gram del benzossazolo 4f. Condizioni di reazione: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sono stati fatti reagire in EtOH (25 mL) a 60 °C per 4 ore.
Sulla base dei dati di letteratura, è stato proposto un meccanismo di reazione ragionevole per la sintesi di benzossazoli da catecolo, aldeide e acetato di ammonio in presenza del catalizzatore ZrCl4 (Figura 6). Il catecolo può chelare lo zirconio coordinando due gruppi idrossilici per formare il primo nucleo del ciclo catalitico (I)51. In questo caso, il gruppo semichinonico (II) può essere formato tramite tautomerizzazione enolo-cheto nel complesso I58. Il gruppo carbonilico formato nell'intermedio (II) apparentemente reagisce con l'acetato di ammonio per formare l'immina intermedia (III)47. Un'altra possibilità è che l'immina (III^), formata dalla reazione dell'aldeide con l'acetato di ammonio, reagisca con il gruppo carbonilico per formare l'intermedio immina-fenolo (IV)59,60. Successivamente, l'intermedio (V) può subire ciclizzazione intramolecolare40. Infine, l'intermedio V viene ossidato con l'ossigeno atmosferico, producendo il prodotto desiderato 4 e rilasciando il complesso di zirconio per iniziare il ciclo successivo61,62.
Tutti i reagenti e i solventi sono stati acquistati da fonti commerciali. Tutti i prodotti noti sono stati identificati mediante confronto con i dati spettrali e i punti di fusione dei campioni testati. Gli spettri 1H NMR (400 MHz) e 13C NMR (100 MHz) sono stati registrati su uno strumento Brucker Avance DRX. I punti di fusione sono stati determinati su un apparecchio Büchi B-545 in un capillare aperto. Tutte le reazioni sono state monitorate mediante cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzando piastre di gel di silice (Silicagel 60 F254, Merck Chemical Company). L'analisi elementare è stata eseguita su un microanalizzatore PerkinElmer 240-B.
Una soluzione di catecolo (1,0 mmol), aldeide (1,0 mmol), acetato di ammonio (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 moli%) in etanolo (3,0 mL) è stata agitata in successione in una provetta aperta in un bagno d'olio a 60 °C in aria per il tempo richiesto. L'avanzamento della reazione è stato monitorato mediante cromatografia su strato sottile (TLC). Al termine della reazione, la miscela risultante è stata raffreddata a temperatura ambiente e l'etanolo è stato rimosso a pressione ridotta. La miscela di reazione è stata diluita con EtOAc (3 x 5 mL). Quindi, gli strati organici combinati sono stati essiccati su Na2SO4 anidro e concentrati sotto vuoto. Infine, la miscela grezza è stata purificata mediante cromatografia su colonna utilizzando etere di petrolio/EtOAc come eluente per ottenere benzossazolo 4 puro.
In sintesi, abbiamo sviluppato un nuovo protocollo, delicato ed ecologico, per la sintesi di benzossazoli tramite formazione sequenziale di legami CN e CO in presenza di un catalizzatore di zirconio. Nelle condizioni di reazione ottimizzate, sono stati sintetizzati 59 diversi benzossazoli. Le condizioni di reazione sono compatibili con vari gruppi funzionali e diversi nuclei bioattivi sono stati sintetizzati con successo, indicando il loro elevato potenziale per la successiva funzionalizzazione. Pertanto, abbiamo sviluppato una strategia efficiente, semplice e pratica per la produzione su larga scala di vari derivati ​​del benzossazolo da catecoli naturali in condizioni ecosostenibili, utilizzando catalizzatori a basso costo.
Tutti i dati ottenuti o analizzati durante questo studio sono inclusi nel presente articolo pubblicato e nei relativi file di informazioni supplementari.
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