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Questo studio descrive un metodo altamente efficiente per la sintesi di benzossazoli utilizzando catecolo, aldeide e acetato di ammonio come materie prime, tramite reazione di accoppiamento in etanolo con ZrCl4 come catalizzatore. Una serie di benzossazoli (59 tipi) sono stati sintetizzati con successo mediante questo metodo, con rese fino al 97%. Altri vantaggi di questo approccio includono la sintesi su larga scala e l'utilizzo dell'ossigeno come agente ossidante. Le condizioni di reazione blande consentono la successiva funzionalizzazione, che facilita la sintesi di vari derivati ​​con strutture biologicamente rilevanti come β-lattami ed eterocicli chinolinici.
Lo sviluppo di nuovi metodi di sintesi organica in grado di superare le limitazioni nell'ottenimento di composti di alto valore e di aumentarne la diversità (per aprire nuove potenziali aree di applicazione) ha suscitato grande interesse sia nel mondo accademico che in quello industriale1,2. Oltre all'elevata efficienza di questi metodi, anche la compatibilità ambientale degli approcci in fase di sviluppo costituirà un vantaggio significativo3,4.
I benzossazoli sono una classe di composti eterociclici che hanno attirato molta attenzione per le loro ricche attività biologiche. È stato riportato che tali composti possiedono attività antimicrobiche, neuroprotettive, antitumorali, antivirali, antibatteriche, antifungine e antinfiammatorie5,6,7,8,9,10,11. Sono inoltre ampiamente utilizzati in vari settori industriali, tra cui quello farmaceutico, sensoristico, agrochimico, dei leganti (per la catalisi con metalli di transizione) e della scienza dei materiali12,13,14,15,16,17. Grazie alle loro proprietà chimiche uniche e alla loro versatilità, i benzossazoli sono diventati importanti elementi costitutivi per la sintesi di molte molecole organiche complesse18,19,20. È interessante notare che alcuni benzossazoli sono importanti prodotti naturali e molecole farmacologicamente rilevanti, come il nakijinolo21, la boxazomicina A22, la calcimicina23, il tafamidis24, la cabotamicina25 e il neosalvianene (Figura 1A)26.
(A) Esempi di prodotti naturali a base di benzossazolo e composti bioattivi. (B) Alcune fonti naturali di catecoli.
I catecoli sono ampiamente utilizzati in molti settori come quello farmaceutico, cosmetico e della scienza dei materiali27,28,29,30,31. È stato inoltre dimostrato che i catecoli possiedono proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, il che li rende potenziali candidati come agenti terapeutici32,33. Questa proprietà ha portato al loro utilizzo nello sviluppo di cosmetici anti-età e prodotti per la cura della pelle34,35,36. Inoltre, è stato dimostrato che i catecoli sono precursori efficaci per la sintesi organica (Figura 1B)37,38. Alcuni di questi catecoli sono ampiamente abbondanti in natura. Pertanto, il loro utilizzo come materia prima o materiale di partenza per la sintesi organica può incarnare il principio della chimica verde di "utilizzo di risorse rinnovabili". Sono state sviluppate diverse vie per preparare composti benzossazolici funzionalizzati7,39. La funzionalizzazione ossidativa del legame C(aril)-OH dei catecoli è uno degli approcci più interessanti e innovativi per la sintesi dei benzossazoli. Esempi di questo approccio nella sintesi dei benzossazoli sono le reazioni dei catecoli con ammine40,41,42,43,44, con aldeidi45,46,47, con alcoli (o eteri)48, nonché con chetoni, alcheni e alchini (Figura 2A)49. In questo studio, è stata utilizzata una reazione multicomponente (MCR) tra catecolo, aldeide e acetato di ammonio per la sintesi dei benzossazoli (Figura 2B). La reazione è stata condotta utilizzando una quantità catalitica di ZrCl4 in solvente etanolo. Si noti che ZrCl4 può essere considerato un catalizzatore acido di Lewis verde, è un composto meno tossico [LD50 (ZrCl4, orale per ratti) = 1688 mg kg−1] e non è considerato altamente tossico50. I catalizzatori a base di zirconio sono stati utilizzati con successo anche come catalizzatori per la sintesi di vari composti organici. Il loro basso costo e l'elevata stabilità all'acqua e all'ossigeno li rendono catalizzatori promettenti nella sintesi organica51.
Per trovare le condizioni di reazione adatte, abbiamo selezionato il 3,5-di-terz-butilbenzene-1,2-diolo 1a, la 4-metossibenzaldeide 2a e il sale di ammonio 3 come reazioni modello e abbiamo condotto le reazioni in presenza di diversi acidi di Lewis (LA), diversi solventi e temperature per sintetizzare il benzossazolo 4a (Tabella 1). In assenza di catalizzatore non è stato osservato alcun prodotto (Tabella 1, voce 1). Successivamente, il 5% molare di diversi acidi di Lewis come ZrOCl2.8H2O, Zr(NO3)4, Zr(SO4)2, ZrCl4, ZnCl2, TiO2 e MoO3 sono stati testati come catalizzatori in solvente EtOH e ZrCl4 è risultato essere il migliore (Tabella 1, voci 2-8). Per migliorare l'efficienza, sono stati testati diversi solventi, tra cui diossano, acetonitrile, acetato di etile, dicloroetano (DCE), tetraidrofurano (THF), dimetilformammide (DMF) e dimetilsolfossido (DMSO). Le rese di tutti i solventi testati sono risultate inferiori a quella dell'etanolo (Tabella 1, voci 9-15). L'utilizzo di altre fonti di azoto (come NH4Cl, NH4CN e (NH4)2SO4) al posto dell'acetato di ammonio non ha migliorato la resa della reazione (Tabella 1, voci 16-18). Ulteriori studi hanno dimostrato che temperature inferiori e superiori a 60 °C non hanno incrementato la resa della reazione (Tabella 1, voci 19 e 20). Quando la quantità di catalizzatore è stata modificata al 2% e al 10% molare, le rese sono risultate rispettivamente del 78% e del 92% (Tabella 1, voci 21 e 22). La resa è diminuita quando la reazione è stata condotta in atmosfera di azoto, indicando che l'ossigeno atmosferico potrebbe svolgere un ruolo chiave nella reazione (Tabella 1, voce 23). L'aumento della quantità di acetato di ammonio non ha migliorato i risultati della reazione e ha addirittura diminuito la resa (Tabella 1, voci 24 e 25). Inoltre, non si è osservato alcun miglioramento nella resa della reazione con l'aumento della quantità di catecolo (Tabella 1, voce 26).
Dopo aver determinato le condizioni di reazione ottimali, sono state studiate la versatilità e l'applicabilità della reazione (Figura 3). Poiché alchini e alcheni hanno importanti gruppi funzionali nella sintesi organica e sono facilmente adatti a ulteriori derivatizzazioni, sono stati sintetizzati diversi derivati ​​del benzossazolo con alcheni e alchini (4b–4d, 4f–4g). Utilizzando 1-(prop-2-in-1-il)-1H-indolo-3-carbaldeide come substrato aldeidico (4e), la resa ha raggiunto il 90%. Inoltre, sono stati sintetizzati benzossazoli alchil-alogenati con rese elevate, che possono essere utilizzati per la ligazione con altre molecole e ulteriori derivatizzazioni (4h–4i) 52. 4-((4-fluorobenzil)ossi)benzaldeide e 4-(benzilossi)benzaldeide hanno fornito i corrispondenti benzossazoli 4j e 4k con rese elevate, rispettivamente. Utilizzando questo metodo, abbiamo sintetizzato con successo derivati ​​del benzossazolo (4l e 4m) contenenti unità chinoloniche53,54,55. Il benzossazolo 4n, contenente due gruppi alchinici, è stato sintetizzato con una resa dell'84% a partire da benzaldeidi 2,4-sostituite. Il composto biciclico 4o, contenente un eterociclo indolico, è stato sintetizzato con successo in condizioni ottimizzate. Il composto 4p è stato sintetizzato utilizzando un substrato aldeidico legato a un gruppo benzonitrile, che rappresenta un substrato utile per la preparazione di supramolecole (4q-4r)56. Per evidenziare l'applicabilità di questo metodo, è stata dimostrata la preparazione di molecole di benzossazolo contenenti unità β-lattamiche (4q-4r) in condizioni ottimizzate tramite la reazione di β-lattami funzionalizzati con aldeidi, catecolo e acetato di ammonio. Questi esperimenti dimostrano che il nuovo approccio sintetico sviluppato può essere utilizzato per la funzionalizzazione in fase avanzata di molecole complesse.
Per dimostrare ulteriormente la versatilità e la tolleranza di questo metodo ai gruppi funzionali, abbiamo studiato diverse aldeidi aromatiche, inclusi gruppi elettron-donatori, gruppi elettron-attrattori, composti eterociclici e idrocarburi aromatici policiclici (Figura 4, 4s–4aag). Ad esempio, la benzaldeide è stata convertita nel prodotto desiderato (4s) con una resa isolata del 92%. Le aldeidi aromatiche con gruppi elettron-donatori (tra cui -Me, isopropile, tert-butile, idrossile e para-SMe) sono state convertite con successo nei corrispondenti prodotti con rese eccellenti (4t–4x). I substrati aldeidici stericamente impediti hanno potuto generare prodotti benzossazolici (4y–4aa, 4al) con rese da buone a eccellenti. L'uso di benzaldeidi meta-sostituite (4ab, 4ai, 4am) ha permesso la preparazione di prodotti benzossazolici con rese elevate. Le aldeidi alogenate come (-F, -CF3, -Cl e Br) hanno dato i corrispondenti benzossazoli (4af, 4ag e 4ai-4an) con rese soddisfacenti. Anche le aldeidi con gruppi elettron-attrattori (ad esempio -CN e NO2) hanno reagito bene e hanno dato i prodotti desiderati (4ah e 4ao) con rese elevate.
Serie di reazioni utilizzate per la sintesi delle aldeidi a e b. a Condizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sono stati fatti reagire in EtOH (3 mL) a 60 °C per 6 ore. b La resa corrisponde al prodotto isolato.
Aldeidi aromatiche policicliche come 1-naftaldeide, antracene-9-carbossialdeide e fenantrene-9-carbossialdeide sono state in grado di generare i prodotti desiderati 4ap-4ar con rese elevate. Diverse aldeidi aromatiche eterocicliche, tra cui pirrolo, indolo, piridina, furano e tiofene, hanno tollerato bene le condizioni di reazione e hanno generato i corrispondenti prodotti (4as-4az) con rese elevate. Il benzossazolo 4aag è stato ottenuto con una resa del 52% utilizzando la corrispondente aldeide alifatica.
Regione di reazione utilizzando aldeidi commerciali a, b. a Condizioni di reazione: 1 (1,0 mmol), 2 (1,0 mmol), 3 (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) sono stati fatti reagire in EtOH (5 mL) a 60 °C per 4 ore. b La resa corrisponde al prodotto isolato. c La reazione è stata condotta a 80 °C per 6 ore; d La reazione è stata condotta a 100 °C per 24 ore.
Per illustrare ulteriormente la versatilità e l'applicabilità di questo metodo, abbiamo anche testato diversi catecoli sostituiti. I catecoli monosostituiti come il 4-terz-butilbenzene-1,2-diolo e il 3-metossibenzene-1,2-diolo hanno reagito bene con questo protocollo, fornendo i benzossazoli 4aaa–4aac con rese rispettivamente dell'89%, dell'86% e del 57%. Sono stati sintetizzati con successo anche alcuni benzossazoli polisostituiti utilizzando i corrispondenti catecoli polisostituiti (4aad–4aaf). Non si sono ottenuti prodotti quando sono stati utilizzati catecoli sostituiti elettron-deficienti come il 4-nitrobenzene-1,2-diolo e il 3,4,5,6-tetrabromobenzene-1,2-diolo (4aah–4aai).
La sintesi del benzossazolo in quantità di grammi è stata realizzata con successo in condizioni ottimizzate e il composto 4f è stato sintetizzato con una resa isolata dell'85% (Figura 5).
Sintesi su scala grammi del benzossazolo 4f. Condizioni di reazione: 1a (5,0 mmol), 2f (5,0 mmol), 3 (5,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol%) sono stati fatti reagire in EtOH (25 mL) a 60 °C per 4 ore.
Sulla base dei dati di letteratura, è stato proposto un meccanismo di reazione plausibile per la sintesi di benzossazoli da catecolo, aldeide e acetato di ammonio in presenza del catalizzatore ZrCl4 (Figura 6). Il catecolo può chelare lo zirconio coordinando due gruppi idrossilici per formare il primo nucleo del ciclo catalitico (I)51. In questo caso, la porzione semichinonica (II) può essere formata tramite tautomerizzazione enolo-cheto nel complesso I58. Il gruppo carbonilico formatosi nell'intermedio (II) apparentemente reagisce con l'acetato di ammonio per formare l'immina intermedia (III) 47. Un'altra possibilità è che l'immina (III^), formata dalla reazione dell'aldeide con l'acetato di ammonio, reagisca con il gruppo carbonilico per formare l'immina-fenolo intermedia (IV) 59,60. Successivamente, l'intermedio (V) può subire una ciclizzazione intramolecolare40. Infine, l'intermedio V viene ossidato con l'ossigeno atmosferico, producendo il prodotto desiderato 4 e rilasciando il complesso di zirconio per iniziare il ciclo successivo61,62.
Tutti i reagenti e i solventi sono stati acquistati da fornitori commerciali. Tutti i prodotti noti sono stati identificati mediante confronto con i dati spettroscopici e i punti di fusione dei campioni analizzati. Gli spettri 1H NMR (400 MHz) e 13C NMR (100 MHz) sono stati registrati con uno strumento Brucker Avance DRX. I punti di fusione sono stati determinati con un apparecchio Büchi B-545 in un capillare aperto. Tutte le reazioni sono state monitorate mediante cromatografia su strato sottile (TLC) utilizzando lastre di gel di silice (Silica gel 60 F254, Merck Chemical Company). L'analisi elementare è stata eseguita con un microanalizzatore PerkinElmer 240-B.
Una soluzione di catecolo (1,0 mmol), aldeide (1,0 mmol), acetato di ammonio (1,0 mmol) e ZrCl4 (5 mol %) in etanolo (3,0 mL) è stata agitata in successione in una provetta aperta in un bagno d'olio a 60 °C in aria per il tempo richiesto. L'andamento della reazione è stato monitorato mediante cromatografia su strato sottile (TLC). Al termine della reazione, la miscela risultante è stata raffreddata a temperatura ambiente e l'etanolo è stato rimosso sotto pressione ridotta. La miscela di reazione è stata diluita con EtOAc (3 x 5 mL). Successivamente, le fasi organiche riunite sono state essiccate su Na2SO4 anidro e concentrate sotto vuoto. Infine, la miscela grezza è stata purificata mediante cromatografia su colonna utilizzando etere di petrolio/EtOAc come eluente per ottenere il benzossazolo 4 puro.
In sintesi, abbiamo sviluppato un protocollo innovativo, delicato ed ecocompatibile per la sintesi di benzossazoli tramite la formazione sequenziale di legami CN e CO in presenza di un catalizzatore a base di zirconio. Nelle condizioni di reazione ottimizzate, sono stati sintetizzati 59 diversi benzossazoli. Le condizioni di reazione sono compatibili con vari gruppi funzionali e sono stati sintetizzati con successo diversi nuclei bioattivi, a dimostrazione del loro elevato potenziale per successive funzionalizzazioni. Pertanto, abbiamo sviluppato una strategia efficiente, semplice e pratica per la produzione su larga scala di diversi derivati ​​del benzossazolo a partire da catecoli naturali in condizioni ecocompatibili utilizzando catalizzatori a basso costo.
Tutti i dati ottenuti o analizzati durante questo studio sono inclusi in questo articolo pubblicato e nei relativi file di informazioni supplementari.
Nicolaou, Kansas City. Sintesi organica: l'arte e la scienza di copiare molecole biologiche presenti in natura e di creare molecole simili in laboratorio. Proc. R Soc. A. 470, 2013069 (2014).
Ananikov VP et al. Sviluppo di nuovi metodi di sintesi organica selettiva moderna: ottenimento di molecole funzionalizzate con precisione atomica. Russ Chem. Ed. 83, 885 (2014).
Ganesh, KN, et al. Chimica verde: fondamento per un futuro sostenibile. Organic, Process, Research and Development 25, 1455–1459 (2021).
Yue, Q., et al. Tendenze e opportunità nella sintesi organica: stato degli indicatori di ricerca globali e progressi in termini di precisione, efficienza e chimica verde. J. Org. Chem. 88, 4031–4035 (2023).
Lee, SJ e Trost, BM Sintesi chimica verde. PNAS. 105, 13197–13202 (2008).
Ertan-Bolelli, T., Yildiz, I. e Ozgen-Ozgakar, S. Sintesi, docking molecolare e valutazione antibatterica di nuovi derivati ​​del benzossazolo. Honey. Chem. Res. 25, 553–567 (2016).
Sattar, R., Mukhtar, R., Atif, M., Hasnain, M. e Irfan, A. Trasformazioni sintetiche e bioscreening di derivati ​​del benzossazolo: una revisione. Journal of Heterocyclic Chemistry 57, 2079–2107 (2020).
Yildiz-Oren, I., Yalcin, I., Aki-Sener, E. e Ukarturk, N. Sintesi e relazioni struttura-attività di nuovi derivati ​​del benzossazolo polisostituiti con attività antimicrobica. European Journal of Medicinal Chemistry 39, 291–298 (2004).
Akbay, A., Oren, I., Temiz-Arpaci, O., Aki-Sener, E. e Yalcin, I. Sintesi di alcuni derivati ​​di benzossazolo, benzimidazolo, benzotiazolo e ossazolo(4,5-b)piridina 2,5,6-sostituiti e loro attività inibitoria contro la trascrittasi inversa dell'HIV-1. Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 53, 266–271 (2003).
Osmanieh, D. et al. Sintesi di alcuni nuovi derivati ​​del benzossazolo e studio della loro attività antitumorale. European Journal of Medicinal Chemistry 210, 112979 (2021).
Rida, SM, et al. Alcuni nuovi derivati ​​del benzossazolo sono stati sintetizzati come agenti antitumorali, anti-HIV-1 e antibatterici. European Journal of Medicinal Chemistry 40, 949–959 (2005).
Demmer, KS e Bunch, L. Applicazione di benzossazoli e ossazolopiridine nella ricerca in chimica farmaceutica. European Journal of Medicinal Chemistry 97, 778–785 (2015).
Paderni, D., et al. Un nuovo chemosensore macrociclico fluorescente a base di benzossazolile per il rilevamento ottico di Zn2+ e Cd2+. Chemical Sensors 10, 188 (2022).
Zou Yan et al. Progressi nello studio dei derivati ​​del benzotiazolo e del benzossazolo nello sviluppo di pesticidi. Int. J Mol. Sci. 24, 10807 (2023).
Wu, Y. et al. Due complessi di Cu(I) costruiti con diversi leganti benzossazolici N-eterociclici: sintesi, struttura e proprietà di fluorescenza. J. Mol. Struct. 1191, 95–100 (2019).
Walker, KL, Dornan, LM, Zare, RN, Weymouth, RM e Muldoon, MJ Meccanismo dell'ossidazione catalitica dello stirene da parte del perossido di idrogeno in presenza di complessi cationici di palladio(II). Journal of the American Chemical Society 139, 12495–12503 (2017).
Agag, T., Liu, J., Graf, R., Spiess, HW e Ishida, H. Resine benzossazoliche: una nuova classe di polimeri termoindurenti derivati ​​da resine benzossaziniche intelligenti. Macromolecule, Rev. 45, 8991–8997 (2012).
Basak, S., Dutta, S. e Maiti, D. Sintesi di 1,3-benzossazoli funzionalizzati in C2 tramite un approccio di attivazione C–H catalizzato da metalli di transizione. Chemistry – A European Journal 27, 10533–10557 (2021).
Singh, S., et al. Recenti progressi nello sviluppo di composti farmacologicamente attivi contenenti scheletri di benzossazolo. Asian Journal of Organic Chemistry 4, 1338–1361 (2015).
Wong, XK e Yeung, KY. Revisione brevettuale dello stato attuale di sviluppo del farmaco benzossazolo. KhimMedKhim. 16, 3237–3262 (2021).
Ovenden, SPB, et al. Benzossazoli sesquiterpenoidi e chinoni sesquiterpenoidi dalla spugna marina Dactylospongia elegans. J. Nat. Proc. 74, 65–68 (2011).
Kusumi, T., Ooi, T., Wülchli, MR e Kakisawa, H. Strutture dei nuovi antibiotici boxazomicine a, B e CJ Am. Chem. Soc. 110, 2954–2958 (1988).
Cheney, ML, DeMarco, PW, Jones, ND e Occolowitz, JL Struttura dell'ionoforo cationico bivalente A23187. Journal of the American Chemical Society 96, 1932–1933 (1974).
Park, J., et al. Tafamidis: un primo stabilizzatore della transtiretina per il trattamento della cardiomiopatia amiloide da transtiretina. Annals of Pharmacotherapy 54, 470–477 (2020).
Sivalingam, P., Hong, K., Pote, J. e Prabakar, K. Streptomyces in condizioni ambientali estreme: una potenziale fonte di nuovi farmaci antimicrobici e antitumorali? International Journal of Microbiology, 2019, 5283948 (2019).
Pal, S., Manjunath, B., Gorai, S. e Sasmal, S. Alcaloidi benzossazolici: presenza, chimica e biologia. Chemistry and Biology of Alkaloids 79, 71–137 (2018).
Shafik, Z., et al. Incollaggio bionico sott'acqua e rimozione adesiva su richiesta. Applied Chemistry 124, 4408–4411 (2012).
Lee, H., Dellatore, SM, Miller, VM e Messersmith, PB Chimica di superficie ispirata ai mitili per rivestimenti multifunzionali. Science 318, 420–426 (2007).
Nasibipour, M., Safai, E., Wrzeszcz, G., e Wojtczak, A. Regolazione del potenziale redox e dell'attività catalitica di un nuovo complesso di Cu(II) utilizzando O-iminobenzosemichinone come ligando di accumulo di elettroni. Nov. Russ. Chemistry, 44, 4426–4439 (2020).
D'Aquila, PS, Collu, M., Jessa, GL e Serra, G. Il ruolo della dopamina nel meccanismo d'azione degli antidepressivi. European Journal of Pharmacology 405, 365–373 (2000).